Nuevo objetivo genético para el tratamiento del cáncer de sangre

Dirigirse a una vía que es esencial para la supervivencia de ciertos tipos de leucemia mieloide aguda podría proporcionar una nueva vía terapéutica para los pacientes, según las últimas investigaciones.

Investigadores del Instituto Wellcome Sanger encontraron que una mutación genética específica, que está relacionada con un mal pronóstico en el cáncer de sangre, está involucrada en el desarrollo de la enfermedad cuando se combina con otras mutaciones en ratones y líneas celulares humanas.

El estudio, publicado hoy (30 de abril) en Nature Communications, proporciona una mayor comprensión de cómo la mutación de pérdida de función en el gen CUX1 conduce al desarrollo y supervivencia de la leucemia mieloide aguda. Los hallazgos sugieren que apuntar a una vía que es esencial para que estas células cancerosas continúen creciendo podría conducir a nuevas terapias dirigidas para algunos pacientes.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de sangre agresivo que afecta a personas de todas las edades, a menudo requiere meses de quimioterapia intensiva e ingresos hospitalarios prolongados. Por lo general, se desarrolla en células dentro de la médula ósea para desplazar a las células sanas, lo que a su vez conduce a infecciones y hemorragias potencialmente mortales. Los tratamientos convencionales para la leucemia mieloide aguda no han cambiado durante décadas y menos de una de cada tres personas sobrevive al cáncer.

Anteriormente, a través de análisis de secuenciación de ADN a gran escala, los investigadores del Instituto Wellcome Sanger encontraron que se observaron mutaciones de pérdida de función en el gen CUX1 en el cromosoma 7q en varios tipos de cáncer, incluida la LMA, donde se asocia con un mal pronóstico. Sin embargo, el papel de este gen en el desarrollo de la AML no está claro.

En este nuevo estudio, el equipo utilizó la tecnología de edición de genes CRISPR / Cas9 para mostrar que la falta de funcionamiento de CUX1 conduce a la expansión de ciertos tipos de células madre sanguíneas, que son defectuosas en un tipo de muerte celular regulada conocida como apoptosis. Descubrieron que la pérdida de CUX1 provoca un aumento de la expresión del gen CFLAR, que codifica una proteína que frena la apoptosis, proporcionando potencialmente un medio para que las células cancerosas mutadas eviten la muerte celular y se propaguen. Los investigadores demostraron que apuntar a CFLAR, o vías de evasión de apoptosis en general, podría ser un posible tratamiento para quienes viven con este tipo de AML que está relacionado con un mal pronóstico. Actualmente, no existen medicamentos clínicamente aprobados que se dirijan a las CFLAR.

La Dra. Saskia Rudat, co-primera autora y becaria postdoctoral en el Instituto Wellcome Sanger, dijo: “Al investigar más el papel de CUX1, ahora tenemos una nueva perspectiva sobre cómo este gen, y la falta de él cuando está mutado, juega un papel clave en la supervivencia de las células cancerosas de la sangre. Si bien esta mutación no parece causar el desarrollo de una enfermedad maligna por sí sola, centrarse en las vías involucradas con CUX1 es un buen objetivo para futuras investigaciones “.

La Dra. Emmanuelle Supper, co-primera autora y becaria postdoctoral en el Wellcome Sanger Institute, dijo: “Basándonos en nuestro análisis anterior, esta investigación nos ha permitido obtener información crucial sobre el desarrollo de esta enfermedad, y no habría sido posible sin las nuevas y emocionantes tecnologías CRISPR / Cas9 y de secuenciación del genoma que nos permiten investigar las debilidades genéticas en el cáncer. Comprender más sobre la base genética de la enfermedad y cómo múltiples mutaciones se unen para causar cáncer de sangre es vital si esperamos salvar vidas en el futuro. “

El Dr. Chi Wong, autor principal y miembro clínico de Wellcome en el Instituto Wellcome Sanger y hematólogo consultor honorario del Hospital de Addenbrooke, dijo: “La leucemia mieloide aguda es una enfermedad devastadora, que actualmente es difícil de tratar, especialmente en casos caracterizados por lesiones genéticas como como pérdida de CUX1 y deleciones del cromosoma 7q. Este nuevo estudio proporciona evidencia que podría usarse para ayudar a desarrollar un nuevo tratamiento dirigido para algunas personas que viven con leucemia mieloide aguda, lo que ofrece esperanza para este grupo de pacientes que, lamentablemente, tienen más probabilidades de tener un pronóstico desfavorable. . “