Las mutaciones metabólicas ayudan a las bacterias a resistir el tratamiento farmacológico

Redacción MX Político.- Las bacterias tienen muchas formas de evadir los antibióticos que usamos contra ellas. Cada año, al menos 2,8 millones de personas en los Estados Unidos desarrollan una infección resistente a los antibióticos, y más de 35,000 personas mueren a causa de tales infecciones, según los Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU.

La mayoría de las mutaciones que se sabe confieren resistencia se producen en los genes a los que se dirige un antibiótico en particular. Otras mutaciones de resistencia permiten que las bacterias descompongan los antibióticos o los bombeen a través de sus membranas celulares.

Los investigadores del MIT ahora han identificado otra clase de mutaciones que ayudan a las bacterias a desarrollar resistencia. En un estudio de E. coli, descubrieron que las mutaciones en genes involucrados en el metabolismo también pueden ayudar a las bacterias a evadir los efectos tóxicos de varios antibióticos diferentes. Los hallazgos arrojan luz sobre una faceta fundamental de cómo funcionan los antibióticos y sugieren posibles nuevas vías para desarrollar medicamentos que podrían mejorar la efectividad de los antibióticos existentes, dicen los investigadores.

“Este estudio nos brinda información sobre cómo podemos aumentar la efectividad de los antibióticos existentes porque enfatiza que el metabolismo posterior juega un papel importante. Específicamente, nuestro trabajo indica que la eficacia destructora de un antibiótico se puede mejorar si se puede elevar la respuesta metabólica del patógeno tratado ”, dice James Collins, profesor de Ingeniería y Ciencia Médica de Termeer en el Instituto de Ingeniería y Ciencia Médicas del MIT (IMES ) y Departamento de Ingeniería Biológica.

Collins es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Science. La autora principal del artículo es Allison Lopatkin, una ex postdoctoral del MIT que ahora es profesora asistente de biología computacional en el Barnard College de la Universidad de Columbia.

El nuevo estudio se basa en trabajos anteriores del laboratorio de Collins que muestran que cuando se tratan con antibióticos, muchas bacterias se ven obligadas a acelerar su metabolismo, lo que lleva a una acumulación de subproductos tóxicos. Estos subproductos dañan las células y contribuyen a su muerte.

Sin embargo, a pesar del papel del metabolismo hiperactivo en la muerte celular, los científicos no habían encontrado ninguna evidencia de que esta presión metabólica conduzca a mutaciones que ayuden a las bacterias a evadir los fármacos. Collins y Lopatkin se dispusieron a ver si podían encontrar tales mutaciones.

Primero, realizaron un estudio similar a los que se usan normalmente para buscar mutaciones de resistencia a los antibióticos. En este tipo de examen, conocido como evolución adaptativa, los investigadores comienzan con una cepa de laboratorio de E. coli y luego tratan las células con dosis cada vez mayores de un antibiótico en particular. Luego, los investigadores secuencian los genomas de las células para ver qué tipo de mutaciones surgieron durante el curso del tratamiento. Este enfoque no ha producido previamente mutaciones en genes implicados en el metabolismo, debido a limitaciones en el número de genes que podrían secuenciarse.

“Muchos de los estudios anteriores han analizado algunos clones evolucionados individuales, o secuencian tal vez un par de genes en los que esperamos ver mutaciones porque están relacionados con la forma en que actúa el fármaco”, dice Lopatkin. “Eso nos da una imagen muy precisa de esos genes de resistencia, pero limita nuestra visión de cualquier otra cosa que esté allí”.

Por ejemplo, el antibiótico ciprofloxacino se dirige a la ADN girasa, una enzima involucrada en la replicación del ADN, y obliga a la enzima a dañar el ADN de las células. Cuando se tratan con ciprofloxacina, las células a menudo desarrollan mutaciones en el gen de la ADN girasa que les permite evadir este mecanismo.

En su primera pantalla de evolución adaptativa, el equipo del MIT analizó más células de E. coli y muchos más genes de los que se habían estudiado antes. Esto les permitió identificar mutaciones en 24 genes metabólicos, incluidos genes relacionados con el metabolismo de los aminoácidos y el ciclo del carbono, el conjunto de reacciones químicas que permite a las células extraer energía del azúcar, liberando dióxido de carbono como subproducto.

Para descubrir aún más mutaciones relacionadas con el metabolismo, los investigadores ejecutaron una segunda pantalla en la que obligaron a las células a entrar en un estado metabólico elevado. En estos estudios, la E. coli se trató con una alta concentración de un antibiótico todos los días, a temperaturas cada vez mayores. Los cambios de temperatura llevaron gradualmente a las células a un estado metabólico muy activo y, al mismo tiempo, también desarrollaron gradualmente una resistencia al fármaco.

Luego, los investigadores secuenciaron los genomas de esas bacterias y encontraron algunas de las mismas mutaciones relacionadas con el metabolismo que vieron en la primera pantalla, además de mutaciones adicionales en los genes del metabolismo. Estos incluían genes involucrados en la síntesis de aminoácidos, especialmente glutamato, además de los genes del ciclo del carbono. Luego compararon sus resultados con una biblioteca de genomas de bacterias resistentes aisladas de pacientes y encontraron muchas de las mismas mutaciones.